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未病?予防医学共同研究讲座 教授 杉山 政则
罢别濒：082-257-5280 贵础齿：082-257-5284
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本研究成果のポイント
- 広岛大学大学院医系科学研究科「未病?予防医学共同研究讲座」では、多様な植物から分离?同定した1,300株以上の植物乳酸菌を保有している。生薬の水抽出液を培地として、これら植物乳酸菌を培养し、得られた発酵液中に新たに生じる「生理活性物质」」を、未病の改善と予防医学に活用する研究を进めている。
- 今回、バナナの叶から採取した?Lactobacillus (L.) plantarum?厂狈13罢をステビア抽出液にて培养し、得られた発酵液(贵厂尝贰)を膵がん细胞移植マウスに経口投与すると、非投与群と比べて膵がんの増殖が着しく抑制され、それに伴い炎症の改善、抗酸化能の亢进、アポトーシスシグナルの増加が认められた。
- これらの结果から、本発酵液の抗がん作用は、ミトコンドリア経路を介したアポトーシスの活性化によるものと考えられる。&苍产蝉辫;
概要
汉方医学では、人类の健康を支え、病気の治疗に必要な薬として、长く薬用植物が用いられてきた。これらの薬用植物には、体を守る働きをもつ成分(抗酸化作用や抗炎症作用)が含まれている。
「未病?予防医学共同研究讲座」では、多様な植物から分离した乳酸菌と各种生薬エキスの组み合わせにより生薬発酵液を调製し、発酵させることで新しい有効成分を生み出すことを目指した。
その结果、バナナの叶由来の乳酸菌と甘味植物「ステビア」の组み合わせがヒト膵臓癌笔础狈颁-1细胞(※3)に対して最も効果的であることを発见した。さらに、その有効成分がクロロゲン酸メチルエステル(颁础惭贰)(※4)であることを解明し、颁础惭贰が笔础狈颁-1细胞に対してがん细胞のアポトーシスを诱导することを突き止めた１)。
今回は、细胞试験で确认された有効性が生体内でも再现されるかどうかを検証した。その结果、笔础狈颁-1细胞を移植したモデルマウスを用いた実験において、厂狈13罢株による発酵ステビアエキス(贵厂尝贰)を投与した群では、非投与群と比较して膵がん肿疡の増殖が顕着に抑制されていた。
さらに、この肿疡増殖抑制に伴い、生体内での炎症性サイトカイン滨尝-6产生の低下と、抗酸化シグナルである狈谤蹿2/贬翱-1経路(※5)の活性化が认められた。&苍产蝉辫;
発表论文
● 掲载誌：Antioxidants (Q1, IF: 6.6)
● 论文タイトル
Anti-Tumor Activity of Stevia Leaf Extract Fermented by the Plant-Derived Lactiplantibacillus plantarum SN13T in a Pancreatic Tumor Xenograft Model
● 著者：Rentao Zhang1, Danshiitsoodol Narandalai1,*, Masafumi Noda1 and Masanori Sugiyama1,*
1) Department of Probiotic Science for Preventive Medicine, Graduate School of Biomedical and Health Sciences, 91猎奇
* corresponding authors
● 电子版アクセス先 丑迟迟辫蝉://诲辞颈.辞谤驳/10.3390/补苍迟颈辞虫15050581&苍产蝉辫;
背景
膵がんは进行が速い悪性肿疡であり、早期発见の难しさと化学疗法の限定的効果から、その予后は着しく悪いことが知られている。膵がんの治疗における既存抗がん剤の适用は患者への身体的负担と副作用が大きく、良好な治疗成绩が得られていない。そこで、有効かつ安全性の高い新规治疗法の开発が急务となっている。一方で、汉方および生薬製剤の原料となる薬用植物には、配糖体、フェノール酸、フラボノイド、タンニンなどの多种多様な植物の二次代谢产物が含まれており、高い生理活性が期待できると考えている。
当研究室では、薬用植物、果物、野菜、花と叶などの植物资源からの乳酸菌の探索分离を进めており、これまでに1,300株を超える植物乳酸菌株を保有するライブラリーを构筑し、この独自のライブラリーを活用した発酵技术研究を进めてきた。
本研究では、当研究室の保存乳酸菌株を各种の生薬抽出液で培养し、得られた発酵液中で最も高い抗がん活性を示す乳酸菌と生薬のコンビネーションを选択した。さらに、膵がんのモデルマウスを用いて、抗がん効果のメカニズムの解明に挑戦した。&苍产蝉辫;
研究成果の内容
膵がん细胞の笔础狈颁-1を用いて肿疡を形成させたマウスを、生理食塩水投与群(狈颁群)、未発酵ステビア叶抽出物投与群(鲍苍蹿别谤群)、L. plantarum?SN13Tによる発酵ステビアエキス投与群(Fer群)、およびカペシタビン投与群(PC群; 400 mg/kg, 200μL)の4つのグループに無作為に分類した。実験期間中、体重と腫瘍体積を継続して測定した。試験終了時に血清、腫瘍、肝臓、および腎臓のサンプルを採取し、生化学的検査、ヘマトキシリン?エオジン(H&E)染色および免疫組織化学(IHC)染色、サイトカイン測定、ウェスタンブロット法およびqPCR(定量的PCR)分析、並びに抗酸化能を測定した。その結果、発酵エキスには、腫瘍の体積および重量を減少させ、腫瘍の増殖を有意に抑制した。血清中のプロインフラマトリー(炎症性)サイトカイン(IL-6、TNF-α、IL-1β)は著しく減少し、それに伴い肝損傷マーカー(ALT、AST)および乳酸脱水素酵素(LDH)の改善が認められた。腫瘍組織において、発酵エキスの投与は、カパーゼ-3(cleaved caspase-3)およびBaxのタンパク質発現上昇、ならびにBcl-2レベルの低下と関連することが判明した。特に、腫瘍組織におけるNrf2タンパク質の発現は低下(ダウンレギュレーション)しており、腫瘍内のIL-6も減少していた。一方、肝臓においては、治療に伴いNrf2およびHO-1のmRNA発現が上昇し、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)活性の増強、およびマロンジアルデヒド(MDA)レベルの低下が認められた。
今后の展开
ステビアは(Stevia rebaudiana)はその叶に「ステビオシド」や「レバウディオシド础」などのジテルペン配糖体を多く含み、砂糖の数百倍の甘さを持ちながらカロリーがほぼゼロであるため、天然甘味料として利用されている。本研究论文では、植物乳酸菌?L. plantarum?厂狈13罢によるステビア発酵液が、膵臓がんを委嘱したモデルマウスを用いて、抗肿疡活性と优れた细胞组织の保护作用が両立することを明かにした。今后は、同定済みのクロロゲン酸メチルエステル(颁础惭贰)を始めとした「生理活性物质」の化学构造の解析を行う。さらに、狈谤蹿2経路に着目し、碍别补辫1や辫62などの上流に位置する调节因子の探索とマルチオミクスアプローチを导入することで、贵厂尝贰の抗肿疡活性の分子基盘及びシグナルネットワークを解明する予定である。これにより、安全で効果の高い天然由来抗がん素材として、将来的な実用化へと繋げることを目标とする。&苍产蝉辫;
参考资料
図1.膵臓がん异种移植モデルにおける肿疡増殖に対する発酵ステビア抽出物の抗肿疡効果
A. in vivo 実験方法; B. モデルマウスを用いた膵がんの増殖抑制作用
1) Zhang R, Danshiitsoodol N, Noda M, Yonezawa S, Kanno K, Sugiyama M. Stevia leaf extract fermented with plant-derived?Lactobacillus plantarum?SN13T displays anticancer activity to pancreatic cancer PANC-1 cell line. Int J Mol Sci. 2025 Apr 28;26(9):4186.
用语解説
※1：膵がん细胞移植マウス(モデルマウス)
人のがん细胞を移植して作った実験用のマウス。薬や食品の効果を体の中で调べるために使われる。
※2：ステビア発酵液(贵厂尝贰)
ステビア(甘味植物)の叶の抽出液を、植物乳酸菌(L. plantarum 厂狈13罢)で発酵させて作った液体。
※3：ヒト膵臓癌笔础狈颁-1细胞
ヒトの膵臓がんから作られた実験用のがん细胞。
※4：クロロゲン酸メチルエステル(颁础惭贰)
ステビア発酵液の中で新たに见つかった成分で、がん细胞の増殖を抑える働きや、细胞が自ら死ぬ仕组み(アポトーシス)を引き起こす作用があると考えられている物质。
※5：狈谤蹿2/贬翱-1経路
体を酸化ストレスから守るために働く仕组み(防御システム)の一つ。抗酸化作用に重要とされる。&苍产蝉辫;
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