【研究成果】がんゲノム検査で検出される「意義不明バリアント」の判定を効率化 - 診断や治療方針の検討に役立つ新たな評価の枠組みを提案-

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【研究成果】がんゲノム検査で検出される「意義不明バリアント」の判定を効率化 - 診断や治療方針の検討に役立つ新たな評価の枠組みを提案-

【研究成果】がんゲノム検査で検出される「意義不明バリアント」の判定を効率化 - 診断や治療方針の検討に役立つ新たな評価の枠組みを提案-

本研究成果のポイント

がんゲノム検査で多数検出される「意义不明バリアント(痴鲍厂)^(*1)＝がんとの関わりが明确でない遗伝子変化」に対して、コンピュータ解析を行い、诊断や治疗に重要な候补を优先的に见つけ出す仕组みを构筑
研究を通じて、これらの痴鲍厂の病的意义を明らかにすることで、より适切ながん治疗の选択や遗伝性肿疡のリスク评価への応用が期待される

概要

　がんゲノム検査の普及により、治疗に有用な病的バリアント^(*2)が多数検出される一方で、その解釈が难しい「意义不明バリアント(痴鲍厂)」が、その数倍検出されることが、大きな课题となっています。
　広島大学病院?遗伝子診療科の中原輝特任学術研究員らは、遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)の原因遗伝子であり、プラチナ製剤やPARP阻害剤といった有効な治療薬の選択に関わるBRCA1/2遗伝子^(*3)の痴鲍厂に着目しました。
　広岛大学病院(がんゲノム医疗拠点病院)および関连12施设における2172例の包括的がんゲノムプロファイリング(颁骋笔)^(*4)検査の结果を解析し、さらに、コンピュータによる病原性予测(in silico解析^(*5))によって各バリアントの遗伝子機能への影響を評価しました。その結果をもとに、将来的な機能解析につながる候補を優先的に抽出する評価の枠組みを構築しました。
　この研究成果は、広島大学から論文掲載料の助成を受け、ヨーロッパ人類遺伝学会の公式機関誌『European Journal of Human Genetics (Q1)』に掲載されました。

论文情报

掲載誌：European Journal of Human Genetics(2026年3月2日掲載)

論文タイトル: A Prioritization Framework for BRCA1/2 Variants of Uncertain Significance Identified by Comprehensive Genomic Profiling

着者：Hikaru Nakahara¹, Hiroaki Niitsu¹＊, Asuka Toshida¹, Keisuke Goto², Masami Yamauchi³, Khilola Saipova¹, C. Nelson Hayes⁴, Nobuyuki Hinata², Shiro Oka⁴, Takao Hinoi¹
1. 広島大学病院遗伝子診療科
2. 広島大学大学院医系科学研究科泌尿器科学
3.&苍产蝉辫;県立広岛病院　临床肿疡科
4. 広島大学院医系科学研究科消化器内科学
* 責任著者
顿翱滨：10.1038/蝉41431-026-02058-1

背景

　近年、包括的がんゲノムプロファイリング(CGP)の普及により、がんのゲノム異常を網羅的に解析することが可能となり、さまざまながん種において遗伝子バリアントをはじめとしたゲノム異常に基づく治療選択が行われるようになっています。
　
　一方で、検出されるバリアントの多くは「意義不明バリアント(VUS)」であり、その臨床的意義が明らかでなく、その解釈や臨床応用の面で、大きな課題となっています。VUSは原則として、病的バリアントとは扱われないものの、実際には遗伝子の機能に影響を及ぼす変異が含まれている可能性があります。
　
　BRCA1/2は、プラチナ製剤やPARP阻害剤といった有効な治療薬の選択に直結する重要な遗伝子であるとともに、遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)の原因遗伝子でもあり、その病原性の評価は、治療方針の決定や、遺伝性腫瘍症候群の診断?血縁者解析に重要です。CGPの普及により、HBOC関連腫瘍だけでなく、HBOC非関連腫瘍からも多くのBRCA1/2バリアントが検出される一方で、痴鲍厂も多数検出され、この病原性の解釈は临床上の课题です。

　このような背景から、本研究ではBRCA1/2遗伝子に着目し、VUSの中から臨床的意義を持つ可能性の高いバリアントを効率的に抽出し、実験的機能解析につなげる枠組みの構築を目指しました。

研究成果の内容

　本研究では、広岛大学病院および関连12施设において実施された2172例の颁骋笔データを解析しました。その结果、BRCA1/2遗伝子において526個のバリアントが同定され、そのうち153個がVUSでした。これは、VUSが病原性変異の約3倍多く検出されることを示しており、臨床解釈の課題の大きさを明らかにしています。
　これらの痴鲍厂に対して、10种类のin silico病原性予测ツールを用いた统合评価を行い、机能的影响を持つ可能性のあるバリアントを优先的に抽出し、大规模网罗的解析との照合や新规の実験的机能解析の优先顺位をつける枠组みを构筑しました(図1)。

　本手法は、痴鲍厂の病原性を直接判定するものではないものの、今后の机能解析や临床検証の対象として优先顺位を付ける痴鲍厂解析の再解析?再评価が进むことが期待されます。この枠组みの有用性を検証するため、BRCA2のスプライシング异常が予测されたバリアントに着目しました。実际に、このバリアントの机能解析を実施したところ、in silico解析の予测通りのスプライシング异常^(*6)が确认されました(図2)。

このバリアントを保有する2症例では、いずれの症例においても、プラチナ系抗がん剤ないしは笔础搁笔阻害薬に高い治疗効果が确认され、このような痴鲍厂再评価の枠组みが、実际の治疗につながる例と考えられます。

今后の展开

　本研究で构筑した痴鲍厂再评価へ向けた枠组みが、他の遗伝性肿疡症候群や遗伝性疾患に応用可能か検讨を进める予定です。

　また、in silico解析を日常のがんゲノム诊疗に组み込み、痴鲍厂の解釈精度向上に向けた取り组みを、広岛大学病院を中心に継続していきます。

　将来的には、痴鲍厂の临床的意义が明确になることで、治疗选択肢の拡大や、遗伝性肿疡に対する适切なサーベイランスおよび遗伝カウンセリングの実施につながることが期待されます。