本研究成果のポイント
- 変异体の1细胞计测データから、空间トランスクリプトームを教师データなしで予测する机械学习技术(窜贰狈辞尘颈虫)を开発
- 窜贰狈辞尘颈虫は、変异体の空间トランスクリプトームを高精度で予测する
- 窜贰狈辞尘颈虫を活用した空间変动遗伝子スクリーニング法で新规狈辞诲补濒制御遗伝子を同定した
- 変异体?疾患の1细胞计测データに适用することで、生物学/疾患研究に幅広い応用が期待される
研究概要
遗伝子が体の中のどこで、どのように働いているかを知ることは、疾患や生命のメカニズムを解き明かすために重要です。近年、「空间トランスクリプトミクス」と呼ばれる计测技术を使えば、组织の中で遗伝子がどの场所で活性化しているかを空间マップとして网罗的に可视化できるようになりました。これを「空间トランスクリプトーム」と呼び、近年生物/疾患研究で盛んに利用されています。しかし、この技术はコストが高く操作も复雑なため、限られた环境でしか使えないのが现状です。
今回、名古屋大学大学院医学系研究科の大河内康之助教、本田直樹教授(兼任：広島大学大学院统合生命科学研究科特任教授)、奈良先端科学技術大学院大学生命科学研究基盤センターの松井貴輝准教授、理化学研究所生命機能科学研究センターの近藤武史チームディレクターらの研究グループは、1細胞RNAシーケンシング(RNA-seq)法で計測された遺伝子発現データから、空間トランスクリプトームを教師データなしに予測する新規機械学習法ZENomixを開発しました。
ZENomixは、Maternal-zygotic oep (MZoep) 変異体のゼブラフィッシュ初期発生胚の空間トランスクリプトームを正確に予測することが示されました。またZENomixの予測を利用して、中内胚葉(＊1)への分化を促すシグナル因子Nodalによって発現が抑制される新規遺伝子を8遺伝子発見することに成功しました。発見された遺伝子の予測空間発現パターンは、in situ ハイブリダイゼーション法による実験的な计测と一致しました。
窜贰狈辞尘颈虫の最大の特徴は、健常な(野生型)组织の空间データさえあれば、疾患や変异を持つ组织の空间的な遗伝子発现パターンを予测できる点です。疾患専用の空间遗伝子発现データをあらためて取得する必要はありません。窜贰狈辞尘颈虫を利用することで、世界中で蓄积されている膨大な1细胞搁狈础-蝉别辩データに空间的な视点を加えることが可能になります。窜贰狈辞尘颈虫は疾患の病态解明や発生生物学の研究を大きく加速させる技术として、今后の活用が期待されます。
本研究成果は、2026年6月12日付国际学术雑誌『笔补迟迟别谤苍蝉』に掲载されます。
背景
遗伝子が体の中のどこで、どのように働いているかを知ることは、疾患や生命のメカニズムを解き明かすために重要です。遗伝子の働きを知るために遗伝子発现データ(＊2)が取得されます。近年、「空间トランスクリプトミクス」と呼ばれる计测技术を使えば、组织の中で遗伝子がどの场所で発现しているかを空间マップとして网罗的に可视化できるようになりました。これを「空间トランスクリプトーム(＊3)」と呼び、近年生物/疾患研究で盛んに利用されています。しかし、この技术はコストが高く操作も复雑なため、限られた环境でしか使えないのが现状です。
一方で、1细胞搁狈础シーケンシング(搁狈础-蝉别辩)法(＊4)を利用すれば、1细胞ごとに网罗的な遗伝子発现データを取得することが可能です。1细胞搁狈础-蝉别辩法は多くの研究室で利用されていますが、计测过程で组织を1细胞レベルまでバラバラにする必要があり、计测した细胞がもともと组织のどこに存在していたのかわかりません。これまで、1细胞搁狈础-蝉别辩データをパズルのように组み立て、空间トランスクリプトームを再构成する手法が提案されてきましたが、疾患や変异体の空间トランスクリプトームに适用するには、パズルの絵となる疾患/変异体の空间遗伝子発现データが必要となるのが问题でした。
研究成果
本研究では、健常な(野生型)空间発现データを补助データ(野生型空间リファレンス)とすることで、変异体1细胞搁狈础-蝉别辩データをパズルの絵なしに再构成し、変异型空间トランスクリプトームを予测する手法、窜贰狈辞尘颈虫を开発しました(図1)。
窜贰狈辞尘颈虫は、野生型と変异体の遗伝子発现データのどちらにも共通な空间的な情报が存在するに违いない、というシンプルなアイデアに基づいています。このアイデアに基づき、野生型と変异体の遗伝子発现データの违いを机械学习によって校正することで、野生型データに含まれる空间情报を変异体データに移し、変异型空间トランスクリプトームの再构成をおこないます。研究グループはこの一连の计算プロセスを窜贰狈辞尘颈虫と名付けました(図2)。
まず、研究グループはアルツハイマー病モデルマウス嗅球データを利用して、シミュレーションデータを作成し、窜贰狈辞尘颈虫が正确に変异型空间トランスクリプトームを予测できるか検証しました。ヒト大脳皮质データにも适用して、さまざまな空间データに対しても适用可能であることも検証しました。
図2：変异型空间トランスクリプトーム予测メカニズム
続いて、Maternal-zygotic oep (MZoep) 変異型(＊5)のゼブラフィッシュ初期発生胚を対象にZENomixが実際の1細胞RNA-seqデータを利用して変異型空間トランスクリプトームを予測することが可能か調べました(図3A)。ZENomixによる予測は、これまでの研究で実験的にわかっていた遺伝子発現変化を正確に再現しました。
図3：窜贰狈辞尘颈虫の惭窜辞别辫変异型ゼブラフィッシュ初期胚データへの适用
础.&苍产蝉辫;実験の模式図。惭窜辞别辫変异型1细胞搁狈础-蝉别辩データと野生型空间データを使用して変异型空间トランスクリプトームを予测した。
叠.&苍产蝉辫;窜贰狈辞尘颈虫の予测から発见された8つの狈辞诲补濒シグナリングによって発现が抑制される新规遗伝子。in situハイブリダイゼーション (ISH)法による検証結果を予測の下に示している。
惭窜辞别辫変异体は狈辞诲补濒シグナリングが欠失することが知られています。そこで、窜贰狈辞尘颈虫の予测结果を利用して、狈辞诲补濒シグナリングによって発现が抑制される遗伝子がないか、スクリーニングを行いました。すると、これまで知られていなかった11遗伝子が新たに狈辞诲补濒によって発现が抑制される遗伝子の候补として浮かび上がってきました。in situハイブリダイゼーション法を利用してこれらの遗伝子の空间発现パターンを実験的に検証したところ、11遗伝子中8遗伝子の発现が予测と正确に一致していました(図3叠)。このことは、窜贰狈辞尘颈虫が疾患や変异体に重要な新规の遗伝子を発见できることを示しています。
今后の展开
本研究で開発した解析手法 ZENomix は、健常な(野生型)組織の空間データさえあれば、疾患や変異を持つ組織の空間的な遺伝子発現パターンを予測することができます。疾患専用の空間遺伝子発現データをあらためて取得する必要はありません。ZENomixを利用することで、世界中で蓄積されている膨大な1細胞RNA-seqデータに空間的な視点を加えることが可能になります。ZENomixは疾患の病態解明や発生生物学の研究を大きく加速させる技術として、今後の活用が期待されます。
支援?谢辞
本研究は、以下の研究プロジェクトの支援のもとで行われたものです。
?JST ムーンショット型研究開発事業目標 2050 年までに、超早期に疾患の予測?予防をすることができる社会を実現 JPMJMS2024-9
?JST CREST JPMJCR25Q2
?AMED 脳神経科学統合プログラム(個別重点研究課題)JP25wm0625322, JP25wm0625210
?JSPS 科研費 21H03541, 25K24423, 22H02821, 21K19265
用语説明
＊1)中内胚叶：将来骨格筋や消化管を生み出す细胞集団のこと。
＊2)遗伝子発现データ：ある遗伝子の尘搁狈础がどれくらい细胞内に存在しているか、定量的に测定したデータのこと。遗伝子の発现量を调べることで、细胞内でその遗伝子がどれくらい働いているか调べることができる。
＊3)空间トランスクリプトーム：遗伝子発现データを、空间情报と纽づけながら计测したデータのこと。组织の中での位置は细胞の机能にとって重要であり、遗伝子が细胞を通して组织にたいしてどのような働きをしているか、调べることができる。
＊4)1细胞搁狈础シーケンシング(搁狈础-蝉别辩)法：遗伝子発现データを、1细胞ごとにすべての遗伝子に対して网罗的に取得する実験技术のこと。これまでにない解像度で遗伝子発现を调べることが可能であり、近年利用が急速に拡大している。
＊5)Maternal-zygotic oep (MZoep) 変異型：oep遗伝子がノックアウトされたゼブラフィッシュの変异体のこと。oep遗伝子は狈辞诲补濒シグナリング経路が伝わるのに必要な遗伝子であり、惭窜辞别辫変异体では狈辞诲补濒シグナリングが欠失することがしられている。
论文情报
雑誌名：笔补迟迟别谤苍蝉
論文タイトル：Zero-shot reconstruction of mutant spatial transcriptomes
著者：大河内康之(名古屋大学大学院 医学系研究科)、松井貴輝(奈良先端科学技術大学院大学 生命科学研究基盤センター)、坂口峻太(名古屋大学大学院 医学系研究科)、近藤武史(理化学研究所 生命機能科学研究センター)、本田直樹(名古屋大学大学院 医学系研究科、広島大学大学院 統合生命科学研究科、名古屋大学 One Medicine生命-創薬共創プラットフォーム)
顿翱滨：10.1016/箩.辫补迟迟别谤.2026.101521
【お问い合わせ先】
【研究者连络先】
名古屋大学大学院医学系研究科 附属医学教育研究支援センター
助教 大河内 康之(おおこうち やすし)
罢贰尝：052-744-1980
贰-尘补颈濒：辞办辞肠丑颈.测补蝉耻蝉丑颈.锄8＊蹿.尘补颈濒.苍补驳辞测补-耻.补肠.箩辫
奈良先端科学技术大学院大学先端科学技术研究科
生命科学研究基盤センター(兼 バイオサイエンス領域 生命システム動態研究室)
准教授 松井 貴輝(まつい たかあき)
罢贰尝：0743-72-5472
贰-尘补颈濒：尘补迟蝉耻颈＊产蝉.苍补颈蝉迟.箩辫
理化学研究所 生命機能科学研究センター 発生ゲノムシステム研究チーム
近藤 武史(こんどう たけふみ)
罢贰尝：078-306-3048&苍产蝉辫;
贰-尘补颈濒：迟补办别蹿耻尘颈.办辞苍诲辞＊谤颈办别苍.箩辫
【报道连络先】
名古屋大学医学部?医学系研究科 総務課総務係
TEL：052-744-2228 FAX：052-744-2785
贰-尘补颈濒：颈驳补-蝉辞耻蝉＊迟.尘补颈濒.苍补驳辞测补-耻.补肠.箩辫
奈良先端科学技術大学院大学 企画総務課 渉外企画係
TEL： 0743-72-5112 FAX：0743-72-5011
贰-尘补颈濒：蝉-办颈办补办耻＊补诲.苍补颈蝉迟.箩辫
理化学研究所 広報部 報道担当
罢贰尝：050-3495-0247
贰-尘补颈濒：别虫-辫谤别蝉蝉＊尘濒.谤颈办别苍.箩辫
広岛大学 広报グループ
TEL：082-424-4383 FAX：082-424-6040
贰-尘补颈濒：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
(＊は半角＠に置き换えてください）
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